早期乳腺癌治疗,我们在追求什么

据IARC发布的年癌症数据，乳腺癌是全球发病率最高的癌症类型，年发病人数达万[1]。不过，相较于肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌，乳腺癌死亡人数占比更低。这主要是因为约90%的乳腺癌患者确诊时处于早期，大多可通过手术治疗实现治愈。据统计，乳腺癌患者5年生存率已经从s的75%，上升至~年的90%[2]。

手术治疗为早期乳腺癌患者带来了治愈可能，新辅助及辅助治疗手段的运用使患者的结局得到了进一步改善。然而，不论分子亚型如何，标准辅助治疗后仍有约20%～30%的早期乳腺癌患者出现复发转移[3-5]。各分子亚型中也都存在预后更差的高风险患者，降低这些患者的复发风险是早期乳腺癌医患的共同追求。

多款靶向疗法及免疫疗法逐渐从晚期向早期患者前移，试图通过强化围手术期治疗延缓疾病复发、转移风险。针对HER2阳性乳腺癌患者，HER2靶向疗法曲妥珠单抗和帕妥珠单抗已成为新辅助/辅助治疗早期患者的标准治疗药物；针对HR阳性患者，CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌疗法（ET）也已获得多国监管机构批准，用于治疗高危早期患者；针对三阴性乳腺癌（TNBC）患者，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗也已证明能为早期患者带来获益，获得了多国监管机构的批准。

对于每一款抗肿瘤新药来说，基于一定期限的安全性、有效性数据获得监管机构的批准是其服务于患者的第一步，而这些获益能否更长久则需要长期随访来体现。在肿瘤治疗中，“5年”随访数据则是一个关键的公布节点，这是因为5年后肿瘤患者整体复发风险呈现非常低的水平[6]，当患者肿瘤未出现复发时，可以被认为是临床治愈。

不同激素受体（HR）状态下，经治原发性乳腺癌首次复发时间平滑风险函数[参考资料6]

年ESMO大会上，阿贝西利联合ET辅助治疗HR+，HER2-早期高危乳腺癌的III期monarchE研究，以及帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗+单药辅助治疗早期三阴性乳腺癌的KEYNOTE-研究5年随访结果分别正式揭晓。我们一起来看看这两项研究在更长期的时间维度上能为患者带来怎样的获益。

monarchE研究：5年长期复发和死亡风险降低32.5%

monarchE研究旨在评估阿贝西利联合ET相较单独ET对于HR+,HER2-、淋巴结阳性、高复发风险早期乳腺癌患者的疗效和安全性。患者接受2年的治疗（即治疗期），或者直到满足停药标准为止。治疗期过后，所有患者将根据临床指征继续接受共5-10年的辅助内分泌治疗。

此次公布的数据包括预先设定的分析结果，患者中位随访时间为4.5年。在意向治疗（ITT）人群中，相较于单独ET，接受阿贝西利联合ET的患者发生浸润性疾病的风险降低了32%（HR=0.,95%CI：0.,0.;名义p值0.），远处复发或死亡风险降低了32.5%（HR=0.,95%CI：0.,0.;名义p值0.）。

monarchE研究ITT人群5年IDFS和DRFS获益（图片来源：参考资料[7]）

患者无浸润性疾病生存（IDFS）和无远处复发生存（DRFS）的绝对获益在5年时进一步提升，相比于对照组分别提高了7.6%和6.7%，较2年、3年和4年时均有改善。在这项针对5年治疗结局的分析中，Kaplan-Meier曲线进一步分离，证实了2年治疗期后患者的持续获益。

HR+,HER2-乳腺癌患者相较于其他几种分型患者的预后相对较好，不过也并不是所有这类患者都能实现长期无肿瘤生存。尤其对于高危早期患者，疾病复发、特别是远处转移性复发，仍然是一种常见的、危及生命的并发症。既往研究显示，经过单独内分泌治疗后仍有约30%的高危早期患者会复发[8]，从而进展为无法治愈的转移性疾病，其5年复发风险是非高危患者3倍[9]。尤其是在内分泌治疗的前两年，这类患者有更高的复发风险[6]。因此，将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为早期高危患者辅助治疗选择的探索也孕育而生。

此前基于monarchE研究中位随访27个月积极结果，阿贝西利获NMPA以及多国监管机构批准用于治疗淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%的HR+,HER2-早期乳腺癌成人患者的辅助治疗，成为全球以及中国首款获批此适应症的CDK4/6抑制剂。今年8月底，阿贝西利获NMPA批准扩大使用人群，适用于临床病理特征≥4枚阳性淋巴结，或1-3枚阳性淋巴结且同时具有至少以下一项：肿瘤大小≥5cm、组织学3级或Ki-67≥20%的HR+,HER2-早期乳腺癌高危成人患者。

来源：医药魔方数据库

此次monarchE研究5年随访结果之所以可以称得上是里程碑式的进展，主要有以下几个原因：

首先，相较于单独ET治疗，阿贝西利联合治疗组可在两年治疗期后持续降低5年复发风险32%，5年IRFS的绝对获益达7.6%，说明阿贝西利的治疗效果得以长期持续，并且较单独ET治疗更能使高危早期患者获益。也就是说，相较于单独ET治疗，阿贝西利联合治疗组有更高比例的患者实现了临床治愈。

其次，目前中国CSCO指南（BC版）和美国NCCN指南（第4版）均一致将阿贝西利作为用于HR+,HER2-高危早期乳腺癌患者的最高级别推荐。此次monarchE研究在第2年、3年和4年随访数据基础上，进一步提升IDFS和DRFS绝对获益，则意味着这一研究结果将再次强化阿贝西利作为此类有治愈希望患者标准疗法的地位。

另外，这项研究也报告了OS方面的进展。OS数据虽不成熟，但阿贝西利组的死亡病例数（例[7.4%]）少于对照组（例[8.3%]）（HR=0.,95%CI：0.,1.;p=0.），癌症转移的患者数量也更少（n=vs.）。我们将持续