结核免疫那些事儿

结核免疫那些事儿

南京军区结核病防治中心（医院肺科）

王琳刘世家

结核病是结核杆菌所致的传染病，具有抗感染免疫的特征，今天我们就谈一下当结核菌感染人体后机体的免疫系统是如何工作的。并从结核病的发病、临床表现、诊断、预防和治疗等方面简要介绍其中所涉及的免疫反应。

一、结核菌感染机体后我们的免疫系统发生了什么

1.固有免疫是抵抗结核入侵的第一道防线---以不变应万变

所谓固有免疫即与生俱来的抵抗外敌的能力，也就是机体对于异体物质的生理性排斥反应，当然不单单针对结核菌。它的优点是反应迅速、作用范围广、相对稳定、还能当做传家宝传给下一代。缺点是特异性差、杀菌能力相对较弱。当结核菌入侵人体的时候，肺泡巨噬细胞和中性粒细胞及NK细胞等就会直接起效杀灭结核菌，但如果菌毒性太大或者太多，杀不完，结核菌大量繁殖，则就有可能会引起肺结核。所以固有免疫是一切免疫应答的基础，是抵御结核入侵的第一道防线。

2.适应性免疫目标明确---以彼之道还施彼身

当结核菌入侵人体时，有一部分被直接杀死，还有一部分被抗原提呈细胞识别，然后抗原提呈细胞能够根据结核菌的本身特点把结核菌分解成很多不同的小部分，这些小部分叫做抗原，然后这些抗原被传递给B淋巴细胞和T淋巴细胞，B淋巴细胞被激活后则会产生相应的抗体。T淋巴细胞被抗原刺激后则进一步增殖与活化，产生并释放各种细胞因子，这些细胞因子能激活巨噬细胞并产生趋化作用，使得巨噬细胞聚集在结核菌周围、吞噬并杀灭结核菌，形成类上皮细胞和郎汉斯巨细胞，使病灶局限化。在结核感染过程中，发挥重要作用的是T淋巴细胞介导的细胞免疫，但细胞免疫并非百利而无一害，菌量过多则会引起迟发型变态反应，这样会造成机体损伤，这些我们会在后面详细讲解。

二、结核临床现象和免疫的关系

1.肺结核空洞是如何形成的？---迟发型变态反应

肺结核导致的空洞难道单单是结核菌在肺部横行霸道的结果吗？其实机体的免疫反应（迟发型变态反应）也参与了肺结核空洞的形成。人体对结核感染的免疫反应分两种：包括细胞介导免疫反应（CMI）和迟发性变态反应（DTH）二种，均由T淋巴细胞介导。主要是介导两种反应的T细胞亚群不同。细胞介导的免疫反应通过激活巨噬细胞杀灭细胞内的结核菌。而迟发型变态反应则可以动员和活化免疫活性细胞，并能直接杀伤靶细胞，使感染结核菌的宿主细胞死亡，此反应剧烈时，会造成组织坏死、液化和空洞形成，使得被吞噬的结核菌释放，感染播散。所以，在菌量少，毒力低和感染早期，细胞介导的免疫反应起主导作用，这是对身体有利的免疫反应。而在菌量多，毒力高和感染晚期，迟发型变态反应则起了主导作用，相对来说，迟发型变态反应弊大于利。所以肺结核空洞的形成是一个很复杂的过程，空洞形成也说明了感染的结核菌菌量大、毒力强。由此也能体现结核治疗的一大原则“早期”。

2.类赫氏反应---貌合神离的“新伤”

肺结核治疗过程中会时常出现症状加重，肺部病灶退步的现象，在排除掉结核菌耐药等因素后，我们把这种现象称为“类赫氏反应”，是由于强烈杀伤结核菌的作用，造成大量菌体蛋白、磷脂、肽糖及代谢毒素的产生。这些物质作为一种抗原刺激机体产生一种超敏反应，导致结核病灶增多病变增大，产生胸腔积水、心包炎、淋巴结核、胸壁结核等。出现“类赫氏反应”一般不改变抗痨方案，继续原抗痨方案治疗，必要时使用糖皮质激素，原有病变与恶化病变会迅速好转，一般三个月内症状完全消失。

三、免疫学手段在结核诊断中的应用

1.结核菌素试验（PPD）---逐渐被取代的命运

PPD试验是基于机体对结核菌的细胞免疫，凡感染过结核杆菌后，机体会产生相应的致敏淋巴细胞，具有对结核杆菌的识别能力。当再次遇到少量的结核杆菌或结核菌素时，致敏T淋巴细胞受相同抗原再次刺激会释放出多种细胞因子，导致血管通透性增加，巨噬细胞在局部集聚浸润。约在48～72小时内，局部出现红肿硬节的阳性反应。若受试者从未感染过结核杆菌，则注射局部无变态反应发生。故PPD试验阳性说明感染过结核菌或者接种成功了卡介苗，并不能说明结核活动。而PPD试验阴性则说明受试者从未感染过结核菌或者卡介苗接种未成功，还有就是如果患者感染结核在72小时内，机体细胞免疫反应还没有完善，PPD试验也有可能是阴性。据统计T-SPOT.TB试验的敏感性和特异性均优于PPD试验，但价格昂贵，并且尚未纳入医保。而PPD试验价格低廉，现仍有生存之地，但无法挽回越来越被边缘化的命运，相信有一天PPD试验终将被T-SPOT.TB试验完全替代。

2.γ-干扰素释放试验阳性就说明结核活动吗？

-----价格贵不能说明一切

γ-干扰素释放试验是基于机体对结核菌的细胞免疫，机体感染结核菌后会产生大量的致敏淋巴细胞，当含有这些淋巴细胞的血液在体外再次被结核菌体相关抗原刺激时，这些细胞会产生大量的γ-干扰素，而通过对γ-干扰素的检测则可以诊断患者是否感染过结核菌。据统计，该实验结果的灵敏度和特异度均优于PPD试验。用来刺激T淋巴细胞的结核分枝杆菌特异性抗原（CFP-10、ESAT-6）广泛存在于结核菌，而在卡介苗和绝大部分非结核分枝杆菌中都不存在，此试验的优势是能够排除卡介苗的干扰。

γ-干扰素释放试验结果阴性说明患者体内不存在针对结核杆菌特异的效应T细胞，可以是没有感染过结核菌，当然少数免疫系统不全的情况下（如HIV感染、肿瘤患者、儿童、长期口服免疫抑制剂等）也会出现阴性的情况，所以阴性并不能说明没有感染结核菌。

γ-干扰素释放试验结果阳性说明患者体内存在结核杆菌特异的效应T细胞，也就是患者感染过结核菌，但要确定是活动性结核还是潜伏感染，则需要结合临床症状和其他检验检查结果。另外，少部分非结核分枝杆菌（堪萨斯、苏氏、戈登、海分支杆菌）也含有相关抗原，这些非结核分枝杆菌的感染也可以导致结果阳性。

综上所述，γ-干扰素释放试验不能作为单独的或是决定性的诊断结核病的依据，一定要结合临床症状、影像学表现、痰菌情况、病理活检和其他实验室检查结果综合考虑。

四、结核的预防和免疫治疗

1.卡介苗可以预防肺结核吗？---并非一劳永逸

卡介苗是用活的无毒牛型结核杆菌制成，几乎无致病能力，但仍保持免疫原性。卡介菌(结核菌)人工接种进行初次感染，经过巨噬细胞的加工处理，使T细胞分化增殖，形成致敏淋巴细胞，当机体再遇到结核菌感染时，巨噬细胞和致敏淋巴细胞迅速被激活，执行免疫功能，引起特异性免疫反应。但卡介苗对机体的保护程度有限，注射卡介苗仅对预防小儿的重症结核（血行播散型肺结核、结核性脑膜炎）有效果，保护时间有限，只有5-6年。但对于预防成年人的结核病收效甚微。故注射卡介苗并不是一劳永逸的，对于有相关结核中毒症状的人还是尽早就医，结合其他相关的检验检查以明确诊断。

2.注射用牛分支杆菌---以毒攻毒？

在结核的免疫治疗方面，注射用母牛分支杆菌是我们不得不提的一种药物。国外和国内的诸多研究证明此菌苗的抗原性、免疫源性与结核分枝杆菌和卡介苗想相似。其中结核分支杆菌感染和卡介苗接种，都是既能诱导机体产生抵抗分支杆菌的保护性免疫反应，又能产生对机体有损害作用的超敏反应。而母牛分支杆菌与卡介苗相比的优势是具有双向免疫调节作用，既能够增强保护性免疫，又能减弱超敏反应。研究证明母牛分支杆菌能够增强患者的细胞免疫功能，使CD3、CD4升高，而CD8明显降低。故母牛分支杆菌能够增强保护性免疫，减轻破坏性免疫，与化学治疗药物联用，能够起到辅助增效作用。

伴随着结核菌入侵人体，机体的免疫反应也会伴随其终生。我们上述简单介绍了部分免疫反应，但在结核免疫方面仍有更大的未知等待着我们去探索。比如有报道称可以根据T-SPOT.TB结果的点数来推断结核病的严重程度，但到目前为止还没有大规模的循证医学的数据来证明这些观点。在γ-干扰素释放试验中，除了（CFP-10、ESAT-6)这两种蛋白以外，有人发现了更多的结核菌菌体特异性蛋白作为抗原，也取得了不错的结果。除了菌体蛋白可以做抗原，菌体其他成分也可以作为抗原吗？答案是肯定的，结核菌菌体LAM（脂阿拉伯甘露聚糖）和LPS（脂多糖）有其作为抗原的特异性，部分科学家已经开始在着手做相关研究了。随着科学技术的不断进步和人们对结核病的重视，初治肺结核的治愈率已经达到了比较高的水平，但我们同时也要看到，耐药肺结核尤其耐多药和多耐药肺结核病人不断增多，我们的结核诊治水平也面临着更大的考验。说这些的目的呢就是想告诉大家，在和结核菌的战争中，革命尚未成功，同志仍需努力。在结核免疫方面，我们仍旧大有可为，也希望有更多的有志之士投入到对抗结核菌的战斗中来。